明神宗的祖父是明世宗朱厚熜，父亲是明穆宗朱载垕，母亲李贵妃。在隆庆皇帝的心目中，翊钧是四个儿子中最有出息的一个，因此，小翊钧得到了父皇的格外宠爱。隆庆二年，小翊钧被立为太子，那时他刚刚六岁。有一天，父亲朱载垕在宫中驰马，跑得很快，小翊钧对父亲说：“陛下是天下之主，小心点，别摔着。”穆宗皇帝听了，高兴地跳下马来，把他抱在怀里，并给予赏赐。陈皇后也非常喜欢小翊钧。陈皇后有病另居别宫，小翊钧每天都随母亲李氏去探望，陈皇后听到他的脚步就非常喜欢他，总是勉强爬起来出门迎接。皇后拿来经书考问他，小翊钧总是对答如流，李氏也很高兴。由于他的关系，两宫相处十分融洽和睦。
这小翊钧虽然还处在孩提时代，但是毕竟是皇家龙种，小小年纪，不但绝顶聪明，而且为人至孝。说起来，小翊钧的父亲明穆宗对小翊钧也寄予厚望。也许老皇帝有某种预感，早在小翊钧八岁那一年的冬天，他的父亲隆庆皇帝就为他举行了象征成为成人的冠礼。他被引导进入殿前特设的帷帐里，按照礼仪的规定更换衣冠服饰，前后三次都以不同的装束出现于大庭广众之中。既出帷帐，他就手持玉圭，被引导行礼，并用特设的酒杯饮酒。全部节目都有礼官的唱导和音乐伴奏，所需的时间接近半天。第二天，他又被引导出来坐在殿前，以最庄重的姿态接受了百官的庆贺。
隆庆六年五月二十二日，宫中传出穆宗病危的消息。三天之后，即二十五日，内阁大学士高拱、张居正、高仪被召入宫中。高拱等人进入寝宫东偏室，见穆宗坐在御榻上，榻边帘后坐着皇后、皇贵妃，九岁的太子朱翊钧就立在御榻的右边。穆宗抓住高拱的手，临危托孤：“以天下累先生”，“事与冯保商榷而行。”接着，司礼监太监冯保宣读给太子朱翊钧的遗诏：
“遗诏与皇太子。朕不豫，皇帝你做。一应礼仪自有该部题请而行。你要依三辅臣并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，无事荒怠，保守帝业。”
三辅臣即高拱、张居正、高仪三人。司礼监的地位也很重要，司礼监秉笔太监兼提督东厂冯保其实也在顾命之列。三位大学士受托之后，大声哭泣着走出了寝宫。第二天，隆庆皇帝即崩于乾清宫。这位刚刚九岁的皇太子，就穿着丧服接见了臣僚。按照传统的“劝进”程式，全部官员以最恳切的辞藻请求皇太子即皇帝位。头两次的请求都被皇太子所拒绝，因为父皇刚刚驾崩，自己的哀恸无法节制，哪里有心情去想到个人名位？到第三次，他才以群臣所说的应当以社稷为重作为理由，接受了群臣的请求，登上了龙腾宝座，改元万历。
万历小皇帝授予他的兄弟叔侄辈中的一些人以“王”的称号，封他们的妻子为“王妃”，批准他们子女的婚姻。而最隆重的仪式，却是把“仁圣皇太后”的尊号上赠给他的嫡母隆庆的皇后陈氏，把“慈圣皇太后”的尊号上赠给他的生母隆庆的皇贵妃李氏。慈圣皇太后对万历皇帝有极大的影响，因为除了她，没有第二个人再能给他以真正的天性母爱。
每当十一月慈圣的生辰，他却仍然亲临皇极门接受百官的庆贺。万历小皇帝册封他的爱妃郑氏为皇贵妃。
按照穆宗的布置，高拱是外廷的顾命大臣中排名最前的；在宫中，小皇帝自然还得依靠冯保。但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。此前，司礼监几次掌印太监职位空缺，高拱先后推荐了陈洪、孟冲，就是不愿让冯保做掌印太监。冯保此人知书达礼，又喜爱琴棋书画，很有涵养，所以很受穆宗的喜爱。冯保利用皇权更迭之间的权力真空，轻松地通过一道遗诏，就驱走了孟冲，自己做了掌印太监。但是，就高拱来说，对冯保自然是必欲除之而后快。在高拱的授意下，工科都给事中程文、吏科都给事中雒遵、礼科都给事中6树德都开始弹劾冯保。由此，一场政治斗争势必不免。斗争中，冲突双方是冯保和高拱，而张居正表面上是帮助高拱的。但是，实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱了。隆庆六年六月十六日，冯保就利用高拱曾经说过的“十岁太子如何治天下”一语把自视甚高、性格粗直的高拱赶离京城。高拱一走，高仪也惊得呕血三日而亡。三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人，担当辅弼小皇帝的重任。
从此以后，小皇帝的生活基本上是受三个人的规范：一个是自己的母亲慈圣李太后，一个是司礼监掌印太监冯保，一个是内阁大学士张居正。
张居正对于小皇帝是无比忠心，有时忠心得有点肉麻。例如，张居正有一次在奏疏中对皇帝说：“今伏荷皇上天语谆谆，恩若父子。”四十岁的张居正将十岁的皇帝比作父亲，倒也有趣。但是，实际上张居正对于小皇帝的辅导和关怀，也是无微不至的。他为皇帝安排了详尽的视朝和讲读的日程表。大至朝廷用人之道，小至宫中的一些小节，张居正都要细细地与皇帝说。
冯保在宫中，被皇帝称作“伴伴”、“大伴”。万历小皇帝对于冯保非常畏惧。每次万历小皇帝与小太监玩的时候，看到冯保来了，就正襟危坐，说：“大伴来了。”冯保的职责不但是对皇帝实行一般的教育，有时还要代皇帝朱批。因此，他与张居正之间的联系要紧密一些。实际上，正因为内有冯保，外有张居正，万历初年的新政才能顺利地推行。
在小皇帝的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，当时一些学者像王世贞、沈德符、张居正的长子张敬修、张四维、申时行等都是张居正进行改革的得力助手。
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