武则天时，兵部郎中侯昧虚率兵讨伐契丹失利，为了掩饰败绩，妄称契丹行军打仗有蛇虎为先导，所以无法抵敌。武则天厌恶侯味虚的拙劣诡辩，特拜薛季昶为河北道按察使，去查处此事。薛季昶直驱侯味虚军中，以迅雷不及掩耳之势将侯味虚捉拿，落实罪状后即刻斩首，一时威震前线各军。薛季昶按察河北道期间，又将贪残肆虚的藁城县尉吴泽迅速逮捕，审定罪状后即将其仗杀，薛季昶这一雷厉风行的举动，又使他声名大振，所至官吏望风慑惧。
薛季昶出使河北回朝后，迁升御史中丞，不久，又因过失，贬迁定州刺，迁任雍州长史。雍州为唐都长安所在地，他在任期间，敢于惩治豪强，很有一番作为，是历任雍州长生的佼佼者。之后，他还任过文昌左丞、魏陕二州刺史、洛州长史等职，所至，严肃为政，恪于职守。
薛季昶参加了由大臣张柬之、桓彦范，崔玄暐、敬晖、袁恕己等五人发动的一场宫廷政变，诛除武则天所宠幸的张易之、张昌宗兄弟二人，因功加封银青光禄大夫、户部侍郎。张柬之等人虽诛二张，迫使武则天下台，但却没有穷诛诸武，薛季昶认为：“二凶虽诛，吕产、吕禄犹在，去草不除根，终恐复生，建议张柬之等人对诸武采取行动。但张柬之等人不以为意，薛季昶从此深为自己的命运忧虑。
唐中宗复辟以后，诸武的代表人物武三思把持朝中大权，薛季昶被贬为儋州司马，他在贬官之前，与昭州首领周庆立及广州司马光楚客不和，及接到贬黜儋州司马的诏书后，觉儋州地近昭州，怕被周庆立杀害。想奏请朝廷去广州，但又厌恶光楚客，就在他左右为难之时，张柬之等五人遇害的消息传来，他知道自己也不能免祸，于是置办棺椁，沐浴更衣，饮毒而终，葬于昭州。
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