而说到扩张领土，没有人会比周瑜更积极了，刚在南郡站稳了脚跟不久，他又风尘仆仆地赶回江东，向孙权描述自己更宏大的计划：“今曹操新败，忧在江北，片刻间难与至尊连兵相事。瑜请求与奋威将军共同进兵益州，先得蜀地后吞张鲁，随后留奋威将军固守，与马超结援。而瑜返回江陵，与至尊进占襄阳，则北方可图。”孙权很难不被周瑜所描绘的雄伟蓝图所振奋，当即认可了他的计划，并如其所愿调驻军丹阳的堂兄——奋威将军孙瑜率军走水路往江陵支援。
得到了孙权的批准后，周瑜又马不停蹄地乘船赶回江陵。近年来长江一带水战频繁，多有尸体浮于江上，常引发瘟疫。而周瑜因在南郡之战中重伤，体质虚弱了很多，又劳于军政操累过度，不幸在行到自己曾经驻守过的巴丘时染上了疫病。疾困中的周瑜自知时日无多，即速上表孙权说：“瑜以凡才，昔受讨逆殊遇，委以腹心；又蒙至尊信重，统御兵马，亲事戎行。本欲仗至尊威灵，西定巴蜀，次取襄阳，可说胜机在握。不想半道遭遇暴疾，施针用药却是有加无损。人生有死，短命本不足惜，只恨微志未展，难报国恩。方今天下，尚有诸事为瑜夙夜所忧，愿至尊垂虑：曹操盘踞北疆，沙场难静，此其一；刘备近在公安，有似养虎，此其二；边境之地，百姓未附，须得良将镇抚，此其三。鲁肃忠烈，临事不苟，智略足以代瑜。人之将死，其言也善，倘若得至尊采纳，瑜死而不朽。”信刚送出的第二天，周瑜就于巴丘病卒，时年三十六岁。后人留诗一首道：
乱世贵公子，锐志贯长虹。
孙郎结总角，丹阳义兵雄。
威炎劫魏武，雅量醉程公。
曲误无人顾，巴丘琴音空。
孙权听闻周瑜病逝后悲伤不已，痛哭道：“公瑾有王佐之资，怎奈寿命短促，孤今后还能依赖谁呢？”看了周瑜临终前写的信后，孙权更是沉恸得众事费度，亲自穿上丧服为周瑜举哀，左右尽皆动容。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，以国礼厚葬于庐江，刘备也派出了义子刘封和从事中郎伊籍前往吊唁。
遵照周瑜的遗愿，孙权任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜统领部队并驻守江陵，周瑜的私属部曲四千多人，以及原来的奉邑四县，全都转归鲁肃所有。与周瑜最是交好的鲁肃接到任命后垂泪道：“肃庸碌之才，不及公瑾万一，得受知遇，敢不为存亡之臣？”
庐江周府，身披重孝的未亡人小乔，轻抚着周瑜长弹的古琴，弦未动，却似有遗音泠泠……
本章结束