崔圆，自幼孤贫，但却志向宏伟，爱读兵书，唐玄宗下诏访求遗才，崔圆参加钤谋射策科考试，得中甲科，被授为执戟，他自负文才，却被授为武职，因此有不得志之感。
萧炅担任京兆尹，崔圆得到萧炅的引荐，被任命为会昌县丞，后累迁至司勋员外郎。宰相杨国忠遥领剑南节度使，崔圆被授为尚书郎，出任蜀郡大都督府左司马，代理剑南节度留后。
安史之乱爆发，唐玄宗命颍王李璬遥领剑南节度使，任命崔圆为副使。安史叛军进逼长安，唐玄宗出奔蜀地，任命崔圆为蜀郡长史、剑南节度副大使。到达河池郡后，玄宗任命崔圆为中书侍郎、同中书门下平章事，仍兼剑南节度使。皇太子李亨在灵武称帝，是为唐肃宗，并尊玄宗为太上皇，唐玄宗便命崔圆与宰相房琯、韦见素一同前去辅佐肃宗。
崔圆到达彭原郡，面见唐肃宗，唐军收复两京，唐肃宗返回长安，崔圆进位中书令，进封赵国公。崔圆罢相，改任太子少师，并充任东都留守，唐军在相州战败，溃卒经过洛阳，大肆剽掠，崔圆弃城不守，南奔襄阳。唐肃宗大怒，削去崔圆官爵，后又起复他为济王傅。
后来，崔圆得到李光弼的举荐，出任怀州刺史，加太子詹事，又改任汾州刺史，唐肃宗任命崔圆为扬州大都督府长史、淮南节度观察使，出镇扬州。
崔圆回京，任检校尚书右仆射，后改检校尚书左仆射，主持尚书省事务。崔圆病逝，终年六十四岁，唐代宗废朝三日，追赠太子太师，谥号“昭襄”。
安史之乱时，崔圆正任剑南节度副使，他探知杨国忠的心意，知道玄宗可能会入蜀避乱，便提前在西川整修军备，建造宫舍，储存什具，准备好一切迎驾事宜。玄宗到达河池后，接到崔圆的奏表，得知他早已在西川做好准备，感动的道：“世乱识忠臣。”当日便拜他为宰相。
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