黄巢起义势如破竹，相继攻破楚国南部，江西外围以及虔、吉、饶、信等州，又从浙江东部攻入福建，转而西进岭南，破广州，杀节度使李岩，向朝廷上表请求封为节度使。起初，王仙芝在河南起事，卢携举荐宋威、齐克让、曾衮等有谋略的人，被朝廷任用为招讨使。比及宋威斩杀尚君长，导致起义军势力壮大，朝廷于是任命宰相王铎为都统，卢携很不高兴。浙东主帅崔璆等人上书，请求朝廷下诏加授黄巢节制广州的权力，皇上下旨命宰相们议定。卢携因为对任用王铎为统帅不满，想要激怒黄巢，就坚持说不能赋予黄巢节制广州的权力，只授官率府的官率而已。卢携与宰相郑畋争论，把砚台扔到地上，因此皇上同时免去两人宰相职务，任命卢携为太子宾客分司东都。
高骈大将张麟数次打败起义军，卢携平时厚待高骈，时常举荐高骈为统帅，天子因为高骈有功，召卢携辅佐政事，卢携入朝再度成为宰相，等到王铎失守，被罢免都统一职，由高骈取而代之。因此，潼关以东，汝、陕、许、邓、汴、滑、青、衮等州都换了统帅。凡是王铎、郑畋所任命的统帅，都被换掉，卢携在朝廷内部倚仗田令孜，在朝廷外边依靠高骈，朝廷军政大权，全靠他来运筹。
卢携得了风症，精神恍惚，政事定夺，都由身边官吏温季修决断，一时贿赂盛行。等到起义军侵扰淮南，张麟被杀，许州统帅被驱逐，溵水官兵溃败，朝廷上下震惊，全部归罪卢携。黄巢起义军攻破潼关，卢携再次罢相，改任太子宾客以分司东都，在任命当晚服毒自尽，享年五十七岁。不久，黄巢攻入长安，将卢携磔尸于长安街市。
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