幼年时曾随父亲崔元略去拜访韩滉，很得韩滉的喜爱，崔元略道：“这孩子近来在诗道上进步很大。”韩滉便指着架上的鹰，让韩滉赋诗歌咏，崔铉接过纸笔，当即便作诗一首：“天边心性架头身，欲拟飞腾未有因。万里碧霄终一去，不知谁是解绦人。”韩滉叹道：“这孩子可以说是前程万里啊！”后来，崔铉果然进士及第，进入藩镇幕府，历任荆南掌书记、西蜀掌书记、左拾遗、司勋员外郎、知制诰、翰林学士、户部侍郎。曾针对唐武宗喜好蹴踘、角抵的行为，上表劝谏，得到武宗褒奖。
唐武宗任命崔铉为宰相，授为中书侍郎、同中书门下平章事，又兼任户部尚书，因与李德裕不和，被免去宰相之职，外放为陕虢观察使。唐宣宗继位，封崔铉为检校兵部尚书、河中节度使、河中尹，封博陵县开国子，被召拜为御史大夫，不久再次拜相，担任正议大夫、中书侍郎、同平章事。
崔铉担任宰相时，任用亲信郑鲁、杨绍复、段瑰、薛蒙等人参与议政，权盛一时，京师有谚语流传：“郑杨段薛，炙手可热；欲得命运亨通，鲁绍瑰蒙。”唐宣宗对此也有所耳闻，将这十六个字题在屏风上，郑鲁时任刑部侍郎，崔铉想引荐为宰相，但宣宗却将其外放为河南尹。后来，宣宗对崔铉道：“郑鲁被外放了，朝中事情还是你说了算吗？”崔铉惶恐请罪。
党项入寇，崔铉欲独掌相权，便趁机排挤右仆射白敏中，建议派大臣前去镇抚。唐宣宗遂将白敏中外放，让他征讨党项。不久，崔铉升任金紫光禄大夫、尚书左仆射、门下侍郎、弘文馆大学士，进封博陵公。
崔铉被罢为扬州大都督府长史、淮南节度使，加检校司徒，进封魏国公，唐宣宗亲自在太液亭饯行，并赐诗一首，称他“七载秉钧调四序”，对他执政七年间的政绩表示认可。
宣州都将康全泰发动兵变，驱逐观察使郑薰，唐宣宗命崔铉兼任宣歙观察使，让他征讨叛军。崔铉收复宣州，斩杀康全泰等人，宣宗加封他为检校司空，但却免去其兼任的观察使之职。崔铉担任山南东道节度使，后改任荆南节度使，出镇江陵。
徐州戍将庞勋在桂林发动叛乱，率戍卒北返中原，沿途大肆劫掠，崔铉召集兵马，扼守江湘要害，想要尽擒叛军。庞勋得知后，不敢进入荆南境内，只得改道江西、淮右，崔铉最终在江陵去世。
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